克罗恩病术后复发的预防和临床治疗

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是消化道慢性复发性炎症性疾病,尽管临床上使用药物,如5-氨基水杨酸(5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂,以及生物制剂(如抗肿瘤坏死因子单抗,infliximab)治疗,手术率仍然很高。国外报道有50%-80%的CD患者需要手术治疗,尤其是合并有严重并发症(如瘘管、狭窄、脓肿、穿孔)以及内科治疗无效者,大多数手术治疗后复发,需要再次外科治疗。国内因患者和医生对该病重视不够,手术率不高。文献报道,术后1年内镜检查发现有28%-73%的患者肠黏膜炎症复发,接近50%的患者出现临床症状复发。因此,对于手术后预防复发和临床治疗尤其重要。

CD手术后复发包括临床、内镜下、组织学和影像学复发等。临床复发主要指临床症状复发,出现腹痛、腹泻,以及日常生活受影响,CD活动指数(CDAI)>200。组织学复发主要指肠黏膜组织内炎症改变,出现腺体结构改变,肠上皮细胞增生、坏死或者脱落,白细胞浸润和溃疡形成等。内镜下复发主要指在无临床出现时,内镜检查发现吻合口和近端肠管黏膜炎症改变,一般在术后6月接受内镜复查确诊。

一、术后复发机制和诱因
术后复发的发生机制仍不清楚,研究发现肠道粪便内细菌抗原是重要的激发因素。Rutgeerts等研究发现回肠切除结合小肠造瘘使大便不通过回肠-结肠吻合口,吻合口和回肠黏膜炎症不会复发;然而若大便继续通过吻合口后黏膜炎症复发,且复发部位多在吻合口的小肠端。研究发现吻合口近端肠黏膜肌间神经丛炎常伴随术后复发,其原因仍不清楚。CD术后复发的主要诱因有:1)吸烟,吸烟明显增加术后复发,对于大量吸烟者(³15支/d)复发率更高。有研究显示术后5年吸烟者复发率为36%,而非吸烟者仅为20%。2)疾病相关因素:病人的年龄,病程,是否伴有肠管狭窄和穿透样炎症,病变范围,严重程度,回肠-结肠吻合,尤其是穿透性病变(穿孔、脓肿、瘘管)。3)手术相关因素:端-侧吻合、侧-侧吻合优于端-端吻合,手术范围,并发症以及是否出现黏膜内非干酪样肉芽肿和输血等有关。另有研究发现出血、梗阻、以及术后出现吻合口瘘与复发相关,但也有学者不支持。总之,吸烟和合并有穿孔性病变是术后复发的最重要因素。

二、术后复发的诊断
目前临床上常采用内镜、组织病理学和影像学检查等来判断CD的术后复发,但这些检查结果与疾病的发生仍有差异。而血清学指标,如CRP、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)、抗酿酒酵母抗体(ASCA)以及粪便中钙卫蛋白或乳铁蛋白的临床价值较差。Rutgeerts等提出通过内镜检查,根据内镜下吻合口或者吻合口上端肠黏膜炎症分级情况判断术后复发。具体为炎症i-0级:黏膜正常,无炎症和溃疡;i-1级:≤ 5个溃疡灶;i-2级:>5个溃疡灶,溃疡之间黏膜正常;i-3级;(小)肠散在阿弗它样溃疡和黏膜炎症病变;i-4级:弥漫性黏膜炎症伴有大溃疡、结节样炎症增生或肠管狭窄。临床观察发现,内镜下黏膜分级为i-0或i-1者,80%-85%患者3年内无临床症状复发,复发率<5%;而黏膜炎症分级在i-2、i-3、i-4者,3年内临床症状复发率分别为15%、40%和90%。内镜下黏膜炎症复发先于临床症状的复发,黏膜炎症在i-2级者提示病情加重;i-3和i-4级者提示病情危重,预后更差。因此,内镜检查发现黏膜炎症分级越重,病情亦越重,通常以内镜下黏膜炎症分级³i-2级者认为CD术后复发。基于内镜检查的重要性,一般在术后6月接受内镜检查。结肠镜和小肠镜检查更加优越,且可以取肠黏膜组织进行病理分析。而胶囊内镜亦可观察黏膜水肿、溃疡和狭窄,更适合于回肠上端高位的炎症病变,但对于肠道狭窄者应禁用。

三、术后复发的治疗

目前对CD术后复发的临床治疗仍无标准化治疗指南,除在术前营养支持治疗、围手术期对症治疗外,胃肠内科和外科专家应一起病历讨论,根据病人的情况制定合理的手术切除方案,术后应嘱托患者戒烟,增强营养支持治疗。

1.5-ASA:使用5-ASA类药物预防性降低CD术后复发仍然存在着争议,既往临床分析发现术后口服5-ASA可以降低CD的术后复发率和肠黏膜炎症程度,但来自意大利的大宗病例临床荟萃分析发现5-ASA仅能降低18%患者的内镜下复发。基于5-ASA有限作用,对于一些无症状的低危患者无需预防性治疗。欧洲IBD共识指南推荐>2g/d的5-ASA预防性治疗可以降低CD术后复发。

2. 糖皮质激素:临床研究显示糖皮质激素可能对部分病人有效,可以缓解吻合口以及近端黏膜炎症反应,但因长期使用伴随有严重副作用,临床疗效仍有待观察,但对预防CD术后复发是无效的。

3. 抗生素:文献报道手术后7天内开始使用甲硝唑(20 mg/kg/d),连续3月,明显降低CD术后内镜下复发。其他研究发现术后使用奥硝唑(1g/d)治疗1年后CD临床复发率亦显著降低。尽管使用这类药物使CD临床复发有降低趋势,但因长期使用有严重的并发症,临床应用受限。

4. 免疫抑制剂:硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤(AZA/6-MP)可有效地治疗CD,控制症状,维持病情缓解,且可以有效地控制CD术后复发。术后2-4周开始使用AZA(2-2.5 mg/kg)治疗,3月后结肠镜检查发现内镜下复发率为34.3%,而对照组为52.6%;1年治疗后结肠镜检查发现内镜下复发为43.7%,而对照组有69%,且AZA治疗后内镜下黏膜炎症分级也显著降低。临床研究发现术后长期维持AZA治疗3年以上者,5年存活率也显著延长。而氨甲喋呤(MTX)在CD术后复发的临床治疗中报道甚少。

5. 益生菌:尽管研究发现粪便内细菌抗原在CD术后复发中起着重要作用,且术后复发多在细菌浓度较高的吻合口和近端小肠区域,但临床研究发现益生菌治疗对CD术后复发的疗效仍不肯定。

6. 生物免疫治疗:近期报道在手术后2-4周后静脉使用infliximab(5 mg/kg)治疗,第0、2、6周各一次,然后间隔8周使用一次,1年后内镜下观察发现黏膜炎症复发率为9.1%,显著低于对照组84.6%,内镜下黏膜炎症分级也明显降低;组织病理学检查发现炎症复发率为27%,明显低于对照组85%;而临床症状缓解率为90.9%,明显高于对照组15.4%;CDAI积分也处于较低的水平。因此,抗TNF单克隆抗体在控制CD患者的临床症状、维持缓解和预防术后复发中起着极其重要的作用。

四、CD术后临床处理方案

首次手术治疗者,若仅为肠管狭窄、无吸烟的低危患者,术后一般无需要药物治疗,6-12月后复查结肠镜检查,若未发现炎症复发,每年内镜检查随访,不需治疗。对于有吸烟史、合并肠穿孔、病变累及回肠-结肠、切除范围>10 cm的高危患者,术后使用5-ASA(3-4 g/d)预防性治疗,6-12月后复查结肠镜,若未见炎症复发,每年内镜检查随访,不需治疗;若发现肠黏膜炎症复发,则口服AZA(2.0-2.5 mg/kg/d)或者6-MP(1.0-1.5 mg/kg/d)长期维持治疗,每年结肠镜随访。对于再次手术治疗患者,建议戒烟,使用AZA(2.0-2.5 mg/kg/d)或者6-MP(1.0-1.5 mg/kg/d)治疗,6-12月复发结肠镜检查,若无复发,继续维持治疗,每年结肠镜随访;若内镜下复发,建议使用infliximab治疗。

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