克罗恩病术后复发的治疗

尽管克罗恩病的内科治疗在过去十年当中已经取得了快速的进展(例如生物制剂的广泛使用),但仍有近70%的克罗恩病最终需要外科手术干预。克罗恩病的手术方式有肠段切除吻合、狭窄成形术,回肠造口转流,结肠造口、瘘管切除或修补,以及脓肿切开引流等等。克罗恩病的手术治疗常常仅是对其并发症进行处理,且术后疾病复发率相当高。

1 术后复发率    
    对于术后复发文献上大多定义为肠段切除吻合或狭窄成形术后疾病的再发。克罗恩病的病理特征决定了大部分患者在其病程中的某一阶段需要手术干预。克罗恩病的术后复发率相当高,文献报道术后一年内复发率达28%到93%。肠段切除吻合后症状复发率5年内在18%到55%之间,10年内在52%到76%之间。儿童克罗恩病患者的术后复发亦相当常见。一项对100例术后克罗恩病患者的研究显示,1年临床症状复发率为17%,3年为38%,5年为60%,约30%的患者在术后10年内需要再手术。

2 术后复发的机制
    克罗恩病术后复发的机制不明。粪流、肠道的连续性、遗传和免疫因素等均可能有作用。 转流回肠造口可以有效治疗克罗恩结肠炎,而发生小肠克罗恩病的风险低。有报道回结肠吻合上段进行回肠造口转流后6个月经内镜以及组织学检查无复发,而未行转流术者复发率高达71%;且回肠造口关闭6个月后所有患者均出现内镜下或者病理学的复发。 另有证据表明克罗恩病患者行回结肠切除术后,其“新末端回肠”菌落定植量增加。回结肠切除术后活检显示“新末端回肠”的细菌计数以及种类无论在克罗恩病患者还是对照组中均有明显增加,而回肠造口术后并无此类改变。病例对照研究显示克罗恩病患者大肠埃希菌以及肠球菌数量较多,而对照组中则以双歧杆菌和瘤胃球菌(Ruminococci)为多。而早期复发与大肠埃希菌和类杆菌的计数较高有关,这类病人常可分离出梭杆菌。

3 危险因素
    对术后复发危险因素的研究较多。全身性因素,以及病变部位、病变行为、所采取的手术方式都可能与复发有关。首次手术干预前病程愈长,术后无复发时间也愈长。危险因素包括年轻患者、吸烟(尤其女性吸烟者)、多肠段受累、穿透性病变、肛周病变、广泛回肠切除、急性肠梗阻、急诊手术、术后感染性并发症、回-回吻合、端端吻合(相对于侧侧吻合)、肠段切除(对比狭窄成形术)、回结肠切除近切缘有肌肠神经丛炎、以及NOD2/CARD15 基因变体。空肠克罗恩病者比回结肠病变复发更早,但长期复发率并无明显增高。首次手术的部位亦可能影响术后复发的类型。如为小肠切除或狭窄成形术者,复发大多局限于吻合口或缝线部位。如为回结肠吻合,复发多发生于近段。术前疾病行为是否可预测术后复发类型仍有较多争议。例如D’Heans报道术后复发累及肠段的长度与术前受累肠段长度相关。克罗恩病结肠炎儿童复发时间较回结肠病变或广泛病变者为短。术前克罗恩病疾病活动指数以及术前使用6-巯基嘌呤与复发率独立相关。内镜下病灶的进展,如从散发的阿扶他溃疡演变为严重的溃疡和狭窄,对临床病程的演变及疾病预后有参考价值。狭窄成形术似乎比肠段切除吻合效果好一些。而腹腔镜治疗是否能减少术后复发仍未可知。
    文献报道危险因素不一致的部分原因在于诊断标准、复发的定义、研究终点、样本量以及随访密度不一致。(见下文有关疾病复发监测部分)。但在所有的危险因素中,以下四个是较为广泛认可的:无预防性治疗、吸烟、疾病部位以及病变范围。尽管如此,准确预测复发仍比较困难。

4 疾病复发的监测
    复发的诊断应综合评价临床症状、内镜及影像学表现,因为临床症状如腹痛、腹泻均为非特异性指标。克罗恩病活动指数亦不可靠。小肠切除术后6个月以及12个月可行回结肠镜、小肠造影、CT肠道造影检查,了解是否有复发。多个研究表明回结肠镜对复发的形态学改变最为敏感[3,35]。 内镜下复发表现常常比临床表现要早,而且内镜下复发严重者预后较差。
    Rutgeerts等提出的一个内镜评分系统较为有用。该评分基于“新末端回肠”的内镜表现进行如下评分:未发现病灶为0分,少于5个阿扶他溃疡为1分,阿扶他溃疡多于5个而病灶间粘膜正常或跳跃性病灶较大或病灶局限于回结肠吻合口(小于1cm)为2分,弥漫性阿扶他回肠炎伴广泛粘膜炎症为3分,弥漫性炎症伴较大溃疡、结节、和或狭窄为4分。术后一年内内镜下病灶的严重程度是目前预测术后病情发展的最好指标。0~1分的患者中近80%可持续3年无症状,3分以上者低于10%。
    已有人尝试用影像学技术(如超声、MR和CT)取代内镜及胶囊内镜进行术后复发的评估 胶囊滞留有滞留的风险,因而有人在使用胶囊内镜评估克罗恩病术后复发时提出,先使用探路胶囊(patency capsule)。胶囊内镜检查虽较为舒适而且简易,但其诊断的准确性需要进一步的评价。而且目前尚无相应胶囊内镜的疾病评分体系。临床症状复发和胶囊内镜表现之间临床上并无明显关联。因此胶囊内镜并未被推荐取代回结肠镜用于评估术后复发。

5 复发的预防
    确定有效的复发预防手段从而减少术后复发任重而道远。不断涌现的维持治疗新方法各有优劣,患者对术后维持治疗的态度差异较大。这使得临床决策往往更为复杂。鼓励患者戒烟甚为重要。复发的预防方案参见图1。

5.1  5-氨基水杨酸(美沙拉嗪)
    已有数个随机对照研究显示,口服5-氨基水杨酸(5-ASA)可有效减少复发次数以及减轻病情。理论上讲,柳氮磺胺吡啶在结肠经细菌分解连接5-ASA与磺胺吡嗪的偶氮键,从而释放出其活性部分,因此对小肠克罗恩病术后复发的预防并无作用。然而目前仍未明确磺胺吡嗪是否有独立于5-ASA的疗效。基于这一特殊性,其在 “新末端回肠”这最常见的复发部位难以发挥作用。柳氮磺胺吡啶可能对结肠部分切除术后的病人更有效。另一方面,美沙拉嗪制剂可以在远端小肠回结肠吻合口近端释放美沙胺,因而在预防复发方面更有优势。 一项meta分析对评估症状复发的5篇文章进行汇总,得出结论为美沙拉嗪可有效预防术后复发,总复发率可降低10%。美沙拉嗪的作用随后得到进一步评价。一项随机双盲多中心研究入组206例,经首次或二次手术后、局限回肠末端病变或同时累及盲肠、升结肠的患者,比较美沙拉嗪的每日总剂量4 mg与2.4 mg的疗效差异。随机分组后101例于术后2周开始每日服4 mg美沙拉嗪,其余105例日服2.4 mg。研究终点为术后12个月内镜下观察有无疾病复发。该临床试验显示,增加美沙拉嗪的剂量并未提高疗效。

5.2  抗生素
    因术后粪流对复发的影响,术后使用抗生素是合理的。在一项60例随机安慰剂对照研究中,意向性分析表明每公斤体重20 mg甲硝唑疗程3个月,虽然其初期研究结果表明有效,但并不能明显减少克罗恩病的术后症状复发。另一硝唑类制剂氯硝丙唑在80例患者中每日1 g,随访1年,初显预防复发的疗效:安慰剂组40例中术后1年15例复发(复发率37.5%),而氯硝丙唑组38例中仅有3例复发,复发率显著降低。氯硝丙唑治疗组内镜复发率53.6%,明显低于比安慰剂组(79%)。然而,氯硝丙唑治疗组中有较多患者因药物副作用而退出研究。

5.3 糖皮质激素
    目前仅有一项发表的临床试验对糖皮质激素处理对术后复发的效果进行研究。该研究入组83例,随机分为布地奈德缓释剂组和安慰剂组,术后2周开始治疗,结果显示布地奈德每日3 mg或每日6 mg均不能有效预防克罗恩病术后临床或内镜下复发,全身作用的糖皮质激素和布地奈德均不宜作为预防复发的药物。

5.4 免疫调节剂
    非盲研究显示术后早期使用硫唑嘌呤或可延迟内镜下复发。一项多中心双盲随机对照研究入组131例患者,随机分为6-巯基嘌呤(每日50毫克)治疗组、美沙拉嗪(每日3毫克)治疗组、以及安慰剂对照组,观察24个月后症状复发率分别为50%、58%及77%;内镜复发率分别为43%、63%及64%,影像学复发率为33%、46%及49%。显然6-巯基嘌呤比安慰剂能更有效地预防临床以及内镜复发。 另一项入组79例的随机试验中,术后2周分别给予AZA或5-ASA,结果显示治疗失败率均偏高(AZA, 18例中有9例; 5-ASA,19例中有9例)。6例AZA组及2例5-ASA组患者因药物副作用而退出研究。AZA组3例(17%)及5-ASA组7例(37%)出现临床以及严重内镜复发。因在进行中期分析时发现原定样本量不足以区别两者,故该试验被提前终止。
    常规使用免疫调节剂预防复发应权衡其优劣。一项前瞻性非盲随机对照研究,总共142例,随机分为AZA治疗组(每日每公斤体重2 mg)以及美沙拉嗪治疗组(每日3 g)。疗程24个月。意向性分析以及原案分析均显示症状复发率相当。2年外科复发率并无差别。对既往有肠道反应的患者的亚组分析显示AZA较优。然而,AZA组有更多的患者因药物副作用而退组(22%对比8%)。

5.5 生物制剂
    英夫利西单抗(infliximab)是抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体,可有效诱导及维持克罗恩病的缓解。已有一些研究提及采用英夫利西单抗预防术后复发。一项入组7例的非盲试验中,给患者以英夫利西单抗联用低剂量甲氨喋呤治疗,随访2年无一例出现内镜复发,而美沙拉嗪组16例中12例出现复发(75%)。一项随机安慰剂对照研究入组24例回结肠切除,11例给予英夫利西单抗者9.1%出现内镜下复发,而安慰剂对照组13例中84.6%出现内镜下复发。

5.6 益生菌与益生元
    菌群失调在炎症性肠病术后复发的起始、发生、进展中起着关键作用。在过去10年中,研究者试图以益生菌及益生元来恢复肠腔菌群生态平衡。一项多中心随机试验研究入组30例患者,所用制剂为包含了4种益生菌及4种益生元的合生元;结果表明该制剂并不能有效预防复发。另一项随机双盲安慰剂对照研究入组98例,研究表明Lactobacillus johnsonii LA1 亦不能有效预防克罗恩病回结肠切除术后复发,Lactobacillus GG 也无明显效果。

5.7 肠道营养
    肠道营养治疗已被用于克罗恩病的辅助治疗手段。小样本非盲研究显示肠道营养治疗或可减少术后复发。

6  复发的治疗
    复发的治疗内科采用的方法大致与术前相同。但亦有其特殊之处,如吻合口狭窄。吸烟者以及吻合口部位出现溃疡可能是预后差的危险因素,再手术风险大。 内镜下球囊扩张治疗吻合口狭窄或许有效。也有人尝试局部注射英夫利西单抗治疗狭窄性或局灶炎症型病变。一项非盲研究中8例克罗恩病有3例经英夫利西单抗局部注射,内镜炎症评分3例有所改善。组织学评分4例有降低,3例增高,1例无改变。中位随访期20个月,无一例出现药物副作用或症状复发。 其他新药物如重组人粒细胞克隆刺激因子也显示出乐观的应用前景。
    克罗恩病术后复发常见。根据回结肠镜检结果对复发风险进行分级是监测疾病以及进行合理预防的重要手段。目前推荐使用药物逐步增加剂量进行预防。另外,内镜治疗也可取得较好效果。

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